هل تهاجم الخلايا المناعية MSC exosomes؟

الجسيمات الخارجية الصغيرة (EVs) هي جزء مهم عند استخدامها كوسيلة علاجية، والتحدي الذي يجب مراعاته هو مشكلة رفض المناعة. في حالة زراعة الخلايا، يكون رفض المناعة دائمًا مشكلة، وفي حالة زراعة من متبرع آخر (زراعة خلايا الشخص الآخر)، يعتبر من المعروف أن الخلايا المزروعة تتعرض لهجوم الخلايا المناعية للشخص المستضيف ويكون من الصعب أن تستقر في الجسم. هذا هو السبب في أنه يجب استخدام مثبطات المناعة في حالة زراعة خلايا الجذعية من متبرع آخر.

تشير الدراسات إلى أن الجسيمات الخارجية الصغيرة (الإكسوسومات) المستخرجة من الخلايا الجذعية يمكن أن تحل هذه المشكلة وتجعل زراعة الخلايا من متبرع آخر والعلاج ممكنين. ومع ذلك، يُقال أن الإكسوسومات تعبّر أيضًا عن Major Histocompatibility Complex (MHC) المعروف أنه العلامة التي تحدد ما إذا كانت الخلايا المناعية ستهاجم أم لا. فكيف يمكن للإكسوسومات تجنب هجوم الخلايا المناعية؟

سنقدم هنا شرحًا لـ Major Histocompatibility Complex (MHC) و Mesenchymal Stem Cells (MSC) وعلاقتها بالإكسوسومات.

تعريف ودور MHC

Major Histocompatibility Complex (MHC) هو سلسلة من الجينات التي تُشفر بروتينات سطح الخلية التي تستخدمها الجهاز المناعي للاعتراف بالمواد الأجنبية. ولكن لماذا يعد MHC مهمًا؟

أهمية MHC في الاستجابة المناعية

يعد MHC دورًا مهمًا في الاستجابة المناعية، حيث يمكن وصف دور MHC بأنه مشابه للتحقق من الأمتعة في المطار. تقوم بروتينات MHC بتقديم المستضدات “الركاب” للخلايا T وتلعب دورًا في التعامل السريع مع المواد الضارة.

توجد بروتينات MHC كروية خاصة على سطح الخلايا، وتلعب دورًا حاسمًا في تمييز بين الذات والغريب. الدور الرئيسي لـ MHC هو التقاط المواد الغريبة داخل الخلية (مثل جزء من الفيروس أو البكتيريا) وعرضها على سطح الخلية. يوفر هذا العملية “المعلومات” لباقي عناصر الجهاز المناعي، وخاصة الخلايا T، للبدء في الهجوم.

هناك نوعان رئيسيان من MHC:

الـ MHC الفئة الأولى توجد في جميع الخلايا التي تحتوي على نواة (مثل معظم الخلايا الجسدية)، وتُعتبر مسؤولة بشكل رئيسي عن التعرف على الخلايا المصابة بالفيروس أو الخلايا السرطانية. تقوم هذه الخلايا بإنتاج بروتينات غير طبيعية عادةً. تقوم MHC الفئة الأولى بعرض هذه البروتينات غير الطبيعية على خلايا T.

تعترف الخلايا بمستضدات MHC (مجمعات جينات توافق الأنسجة الرئيسية ) بشكل رئيسي بالأنواع التالية:

1. خلايا T ذات المستقبل CD8+: تعترف هذه الخلايا بالمستضدات التي يتم تقديمها عن طريق بروتينات MHC الفئة الأولى. تهاجم خلايا T ذات المستقبل CD8+ مباشرةً الخلايا الغريبة مثل الخلايا المصابة بالفيروس أو الخلايا السرطانية. يتم التعرف على المستضدات المرتبطة ببروتينات MHC الفئة الأولى بواسطة مستقبل الخلية T (TCR) وبالتالي يتم تنشيط خلايا T ذات المستقبل CD8+ وتكتسب قدرة على قتل الخلايا المستهدفة.
2. خلايا القتلة الطبيعية (NK): تعترف خلايا NK أيضًا بالبروتينات الموجودة على سطح الخلايا MHC. ومع ذلك، فإن خلايا NK تعترف بوجود بروتينات MHC الفئة الأولى كإشارة لـ “الذات” وعادة ما لا تهاجم عندما تكون موجودة. ومع ذلك، عندما لا يتم تعبير بروتينات MHC الفئة الأولى عند الخلايا مثل حالة العدوى الفيروسية أو السرطان، تعتبر خلايا NK ذلك غير طبيعيًا وتهاجم تلك الخلايا.

لذا، تعترف خلايا T ذات المستقبل CD8+ وخلايا NK ببروتينات MHC الفئة الأولى، ولكن هناك اختلاف في كيفية التعرف والنتائج بينهما.

من ناحية أخرى، يتواجد MHC الفئة الثانية بشكل رئيسي في بعض الخلايا المحددة في الجهاز المن اعي (تسمى الخلايا المقدمة للمستضدات). تلتقط هذه الخلايا المواد الغريبة التي تخترق الجسم وتهضمها وتقوم بنقلها إلى MHC الفئة الثانية على سطح الخلية. تعرض هذه الخلايا المستضدات بشكل رئيسي لخلايا المساعدة T، مما يؤدي إلى بدء الاستجابة المناعية.

فهم وخصائص MSC

الآن، دعنا نلقي نظرة مفصلة على الخلايا الجذعية المتعددة الوظائف المعروفة بـ MSC.

أصل ووظيفة MSC

تنشأ خلايا الجذعية المتعددة الوظائف MSC من خلايا الأنسجة الداعمة في العديد من الأنسجة، ولديها القدرة على التمايز إلى أنماط متنوعة من الخلايا وتلعب دورًا مهمًا في مجال الطب التجديدي. ولكن، ما هو الشيء الذي يميزهم بشكل فريد؟ يمكنك معرفة المزيد عن ذلك هنا.

خصائص التنظيم المناعي لـ MSC

تشتهر خلايا الجذعية المتعددة الوظائف MSC (Mesenchymal Stem Cells) بقدرتها على التمايز إلى مجموعة واسعة من الخلايا، ولكنها أيضًا معروفة بخصائصها التنظيمية المناعية القوية. تتفاعل خلايا MSC مع مجموعة متنوعة من الخلايا المناعية وتنظم وظائفها، مما يؤدي إلى التحكم في الاستجابة المناعية. تعتبر قدرة خلايا MSC على التنظيم المناعي مهمة للغاية في مجال الطب، بما في ذلك الدور في تثبيط التهابات وإصلاح الأنسجة وتطبيقات علاج الأمراض المناعية الذاتية ومرض المضيف ضد الزرع (GvHD).

فيما يلي بعض آليات تنظيم الاستجابة المنا عية من قبل خلايا MSC:

1. تثبيط الخلايا T: يمكن لخلايا MSC تثبيط تكاثر ووظيفة الخلايا T، ويتم ذلك أساسًا من خلال إفراز جزيئات مثل أكسيد النيتريك (NO) وبروستاجلاندين E2 (PGE2) وعامل التحويل نمو بيتا (TGF-β) وإنترلوكين 10 (IL-10) وهيومان ليوكوسيت آنتيجين G5 (HLAG5).
2. تثبيط الخلايا B: تم الإبلاغ عن قدرة خلايا MSC على تثبيط تكاثر وتمايز وإنتاج الأجسام المضادة للخلايا B. وتعتمد هذه العملية أيضًا على إفراز PGE2 وTGF-β و IL-10.
3. تثبيط الخلايا القاتلة الطبيعية (NK): تثبط خلايا MSC نشاط وتكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية NK. ويتم ذلك أساسًا من خلال تثبيط تأثير إنترلوكين 2 (IL-2) وإنترلوكين 15 (IL-15)، وتشارك أيضًا إفرازات PGE2 وTGF-β وإنترلوكين 6 (IL-6) في هذه العملية.
4. تثبيط خلايا العرض الفائق للأجسام المضادة (APCs): تثبط خلايا MSC نضج ووظيفة الخلايا الشجرية (نوع من APCs). يتم ذلك عن طريق قمع تعبير مستضدات الفئة الثانية (MHC class II) وجزيئات التحفيز المشتركة (CD80، CD86)، مما يؤدي إلى تقليل قدرة الخلايا على تقديم الأجسام المضادة للخلايا T.

من خلال هذه الآليات، تلعب خلايا MSC دورًا حاسمًا في التحكم في الاستجابة المناعية والحفاظ على التوازن المناسب. ولهذا السبب، تعتبر خلايا MSC حاسمة في استراتيجيات العلاج المناعي والطب التجديدي.

كيف يتعرف الخلايا المناعية على الجسيمات والكائنات الحية بأكملها (مثل البكتيريا والفيروسات)؟

الآليات التي تستخدمها الجهاز المناعي للاعتراف بالكائنات الحية بأكملها والجسيمات (مثل البكتيريا والفيروسات) ومهاجمتها تعتمد أساسًا على العمليات التالية:

1. الاعتراف بواسطة مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs): تستخدم خلايا الجهاز المناعي مستقبلات معينة تسمى مستقبلات التعرف على الأنماط للاعتراف بالهياكل المميزة (أنماط) الخاصة بالكائنات الغريبة والمسببات المرضية. تعرف هذه الأنماط باسم أنماط جزيئات الرابط المرتبطة بالمسببات (PAMPs) أو أنماط جزيئات الرابط المرتبطة بالأضرار (DAMPs).
2. البلعمة: تمتلك بعض خلايا الجهاز المناعي (مثل الماكروفاج والخلايا العدلة) القدرة على ابتلاع الكائنات المرضية بأكملها مثل البكتيريا. تقوم هذه الخلايا بالتقاط المسببات المرضية داخل الخلية وتهضمها في حويصلة داخل الخلية تسمى الليزوسوم، وتدمرها في النهاية.
3. العرض المستضد: بعد إتمام عملية البلعمة، تقوم الخلايا بعرض جزء من المسببات المهضومة (مستضد) على جزيئات MHC وتعرضها على سطح الخلية. تستجيب خلايا T التي تعرف هذا المستضد بتنشيط الاستجابة المناعية له.
4. دور خلايا القتلة الطبيعية (NK): تتمتع خلايا NK بقدرتها على تمييز الخلايا الذاتية عن الخلايا الغريبة. تهاجم خلايا NK الخلية عندما يتم التعرف على ليجاند معين أو عندما يتم التعرف على عدم وجود جزيئات MHC الفئة الأولى.

بهذه الطرق، يتعرف الجهاز المناعي على الفيروسات والبكتيريا والطفيليات والمسببات المرضية الأخرى ويهاجمها. تعمل هذه الآليات في مراحل مبكرة من الاستجابة المناعية (الاستجابة المناعية الطبيعية) ومراحل متأخرة (الاستجابة المناعية المكتسبة).

الإكسوسومات: الجسيمات الصغيرة ذات الأهمية الكبيرة

الإكسوسومات هي فقاعات صغيرة تلعب دورًا هامًا في التواصل بين الخلايا. يمكنك الحصول على مزيد من المعلومات هنا.

الإكسوسومات في التواصل بين الخلايا

تقوم هذه الفقاعات النانوية بنقل البروتينات والدهون والأحماض النووية من خلال الخلايا إلى خلايا أخرى وتؤثر على عمليات فيزيولوجية وباثولوجية مختلفة. تشبه وجودها رسائل النص بين الخلايا.

تعبير مولد من خلايا ساقية لولبية (MSC) على الإكسوسومات

MHC class1

الإكسوسومات المستمدة من خلايا ساقية لولبية (MSC) لديها القدرة على حمل معلومات البروتينات والـ RNA والـ DNA وغيرها من المكونات من الخلية الأصلية ونقلها إلى خلايا أخرى. لذا، قد يحتمل وجود جزيئات MHC class1 المعبَّرة على إكسوسومات MSC.

ومع ذلك، يُعرف أن خلايا ساقية لولبية تمتلك خواص مثبطة للجهاز المناعي وأن تعبير جزيئات MHC class1 عليها معتدل نسبيًا. وبالتالي، قد يكون محتوى MHC class1 داخل إكسوسومات MSC محدودًا أيضًا.

علاوة على ذلك، قد تتغير المكونات الموجودة في الإكسوسومات بشكل كبير بناءً على حالة الخلية وظروف الثقافة. وبالتالي، قد لا تحتوي إكسوسومات MSC على جزيئات MHC class1 دائمًا.

MHC class2

نظرًا لأن خلايا ساقية لولبية (MSC) تعبِّر بشكل ضئيل عن جزيئات MHC class2، فقد يكون التعبير عن جزيئات MHC محدودًا أيضًا في إكسوسومات المستمدة من MSC. قد يؤدي ذلك إلى جعل الإكسوسومات “أقل ظاهرية” للجهاز المناعي. ومع ذلك، يُعرف أن تعبير جزيئات MHC على الخلايا الساقية لولبية يتغير بناءً على البيئة. وبشكل خاص، قد تزيد تعبيرات جزيئات MHC class1 و class2 على خلايا ساقية لولبية تحت ظروف الالتهاب أو في وجود سايتوكينات معينة مثل إنترفيرون غاما. قد يؤثر تعزيز تعبير MHC في هذه الحالات على وظيفة تنظيم الجهاز المناعي لخلايا ساقية لولبية.

هل يتم رفض إكسوسومات MSC من قبل الجهاز المناعي؟

كما ذكر سابقًا، تم تعريف الخلايا CD8+ T وخلايا NK على أنها الخلايا التي تتعرف على MHC class 1. هل يمكن لهذه الخلايا CD8+ T وخلايا NK أن تهاجم إكسوسومات MSC الغير ذاتية؟

قد تحفِّز خلايا CD8+ T وخلايا NK ولكن…

تشارك خلايا CD8+ T وخلايا NK بشكل أساسي في الاستجابة المناعية ضد الخلايا غير الذاتية. فهذه الخلايا لديها القدرة على مهاجمة الخلايا الغير طبيعية، ومع ذلك، فإن لديها بشكل عام القدرة على مهاجمة الجسيمات الصغيرة مثل الإكسوسومات بشكل مباشر.

الإكسوسومات هي فقاعات صغيرة جداً (قطرها حوالي 30-150 نانومتر) تحمل مجموعة من المركبات الحيوية مثل البروتينات والليبوبروتينات والـ RNA والـ DNA. نظرًا لحجمها الصغير وخصائصها الهيكلية، يُعتقد أن الإكسوسومات يتم تعرفيها بصعوبة من قبل الجهاز المناعي كـ “خلية”.

ومع ذلك، نظرًا لوجود مجموعة متنوعة من البروتينات والمستضدات على سطح الإكسوسومات، قد تسبب هذه المركبات استجابة مناعية. وخاصة عندما يحتوي الإكسوسومات على مستضدات غير ذاتية أو يتم إفرازها من خلايا غير طبيعية، قد يتم تعرف هذه المستضدات من قبل خلايا العرض الجزيئي للمستضدات (APC)، وبالتالي قد تؤدي إلى تنشيط الخلايا T. وبالتالي، فإن الإكسوسومات يمكن أن تحدث استجابة غير مباشرة للخلايا CD8+ T، ولكن لا تكون هناك “هجمات” مباشرة.

بالمثل، لا تهاجم خلايا NK الإكسوسومات مباشرة. حيث تلعب خلايا NK دورًا أساسيًا في التعرف على الخلايا ومهاجمتها، وتتم تنظيم نشاطها بشكل أساسي بناءً على وجود جزيئات MHC class1 على سطح الخلايا. ومع ذلك، لم يُفهم تمامًا حتى الآن إمكانية مشاركة الإكسوسومات في تنشيط خلايا NK.

تعبير جزيئات التحفيز المشاركة منخفض أيضًا

تشير جزيئات التحفيز المشاركة (Costimulatory molecules) إلى مجموعة من الجزيئات التي توفر إشارات ثانوية تعزز تنشيط الخلايا T عند التعرف على مستضد (الإشارة الأولى) غير كافية. توجد هذه الجزيئات بشكل أساسي على خلايا T وخلايا العرض المستضد. بعض الأمثلة على جزيئات التحفيز المشاركة تشمل:

1. CD28: يتواجد CD28 على خلايا T ويتفاعل مع عائلة جزيئات B7 الموجودة على خلايا العرض المستضد (CD80 أو CD86). يعتبر هذا تفاعل التحفيز المشارك النموذجي الذي يعزز تنشيط وتكاثر خلايا T.
2. CD40L (CD154): يتفاعل CD40L الموجود على خلايا T مع CD40 على خلايا العرض المستضد ويساعد في تنشيط الخلايا T. تعتبر تفاعلات CD40-CD40L مهمة بشكل خاص بين خلايا المساعدة T (CD4+ T) وخلايا B.
3. ICOS (مثبط الاستجابة الانتقائي): ينتمي ICOS إلى عائلة CD28 على خلايا T ويتفاعل مع ICOSL على الخلايا العرضية. إشارات ICOS مهمة بشكل خاص في وظيفة خلايا T المساعدة التكوينية.

هذه أمثلة فقط، وهناك العديد من جزيئات التحفيز المشاركة الأخرى. يعتقد عادةً أن هذه الجزيئات تتواجد بشكل أساسي على خلايا T وخلايا العرض المستضد وتلعب دورًا حاسمًا في تنظيم الاستجابة المناعية. على سبيل المثال، يُعتقد أن CD28 وCD154 (CD40L) يتواجدان بشكل أساسي على خلايا T، ويُلاحظ ICOS بشكل خاص على خلايا T المنشطة.

وبالتالي، فمن غير المعتاد أن تتم تعبير هذه الجزيئات على خلايا ساقية لولبية (MSC). وذلك لأن خلايا ساقية لولبية تلعب دورًا فريدًا في التفاعل مع الجهاز المناعي وتحتوي على أنماط معينة من تعبير جزيئات سطح الخلية كجزء من ذلك.

آلية رفض MHC المناعي؟

تعمل جزيئات MHC (مجمع التوافق الأساسي للأنسجة) على تنشيط رد الفعل المناعي بالطرق التالية:

1. تلعب جزيئات MHC الفئة I والفئة II دورًا في نقل معلومات حالة الخلية التي تحملها إلى جهاز المناعة في الجسم. على وجه التحديد، تلتقط الببتيدات التي تم إنتاجها داخل الخلية وتعرضها على سطحها لنقل هذه المعلومات إلى خلايا المناعة مثل خلايا T.
2. عادةً ما لا يتم التعرف على الببتيدات المرتبطة بجزيئات MHC الذاتية من قبل الجهاز المناعي الذاتي ولا يتعرضون للهجوم. ومع ذلك، في حالة الزرع، إذا لم يتطابق نوع جزيئات MHC بين المتبرع والمستلم، فإن جزيء MHC المتبرع يُعتبر “غير ذاتي” ويتعرف عليه كذلك داخل الجسم للمستلم.
3. يعتبر الجهاز المناعي للمستلم جزيء MHC “غير ذاتي” الذي تم الكشف عنه من المتبرع ويبدأ رد فعل المناعة (هجوم خلايا T) ضده. هذا هو الآلية الأساسية لمرض رفض الزرع (Graft-versus-Host Disease، GvHD) ورد الفعل الرافض للزرع.
4. يتم تقييم توافقية جزيئات MHC قبل الزرع بين المتبرع والمستلم لمنع هذا الرد. تعتبر هذه التقييمات عاملاً مهمًا لتقليل مخاطر رد الفعل الرافض للزرع.

بالتالي، يعتبر توافق جزيئات MHC عاملاً مهماً في نجاح العملية الزرعية. ومع ذلك، قد يكون من الممكن إجراء الزرع حتى في حالة عدم توافق تام في جزيئات MHC عن طريق استخدام أدوية تثبيط المناعة للتحكم في استجابة جهاز المناعة في الجسم.

هذه المعرفة تفتح آفاقًا جديدة في البحوث المتعلقة بعلم المناعة وعلم الإكسوزوم وتطبيقات علاجية لخلايا الجذعية الرافدة.

الاستنتاج

فهم علاقة تعبير جزيئات MHC على إكسوزومات مشتقة من خلايا الجذعية الرافدة ورد الفعل المناعي الذاتي ضروري لاستغلال الإمكانات العلاجية لخلايا الجذعية الرافدة والإكسوزومات. هذه التفاعلات المعقدة بين هذه العناصر تشبه خطوات رقص الباليه المعقدة وتعد وعدًا مثيرًا لمستقبل تطور مثير.

الأسئلة الشائعة

1. ما هو جزيء MHC؟ جزيء MHC هو مجموعة من الجينات التي ترمز لبروتينات سطح الخلية وتلعب دورًا في تعرف جهاز المناعة على المواد الأجنبية.

2. ما هي الخصائص الفريدة لخلايا الجذعية الرافدة؟ تعتبر خلايا الجذعية الرافدة خلايا جذعية تنشأ من الأنسجة المتوسطة في العديد من الأنسجة ولديها القدرة على التمايز إلى مجموعة متنوعة من الخلايا المختلفة. وتتمتع أيضًا بخصائص تنظيمية للجهاز المناعي.

3. كيف يشارك الإكسوزومات في التواصل بين الخلايا؟ تلعب الإكسوزومات دورًا هامًا في نقل البروتينات والدهون والحمض النووي من خلية إلى أخرى وتسهم في نقل المعلومات بين الخلايا.

4. ما تأثير تعبير MHC على إكسوزومات مشتقة من خلايا الجذعية الرافدة على رد الفعل المناعي الذاتي؟ قد يؤثر تعبير MHC على إكسوزومات مشتقة من خلايا الجذعية الرافدة على التفاعل مع الخلايا المناعية وقد يسبب ردود فعل مناعية ذاتية.

5. ما الأثر المحتمل لهذه التفاعلات على البحوث المستقبلية والعلاج؟ فهم هذه التفاعلات قد يفتح آفاقًا جديدة في البحوث المتعلقة بعلم المناعة وعلم الإكسوزومات وتطبيقات علاجية لخلايا الجذعية الرافدة.

المراجع العلمية

1. Phinney, D. G., & Pittenger, M. F. (2017). Concise Review: MSC‐Derived Exosomes for Cell‐Free Therapy. Stem Cells, 35(4), 851-858.
   • تركز هذه المقالة على العلاج الخلوي للإكسوزومات المشتقة من خلايا الجذعية الرافدة. وتذكر أيضًا قدرة الإكسوزومات على تنظيم الاستجابة المناعية وتأثيرها على ردود الفعل المناعية.
2. Del Fattore, A., Luciano, R., Pascucci, L., Goffredo, B. M., Giorda, E., Scapaticci, M., … & Muraca, M. (2015). Immunoregulatory Effects of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles on T Lymphocytes. Cell Transplantation, 24(12), 2615-2627.
   • تتناول هذه المقالة بالتفصيل تأثير الإكسوزومات المشتقة من خلايا الجذعية الرافدة على الخلايا اللمفاوية T.
3. Di Trapani, M., Bassi, G., Midolo, M., Gatti, A., Kamga, P. T., Cassaro, A., … & Adamo, A. (2016). Differential and transferable modulatory effects of mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles on T, B and NK cell functions. Scientific Reports, 6, 24120.
   • تقوم هذه المقالة بدراسة تأثير الإكسوزومات من الخلايا الرافدة للجذعية على وظائف الخلايا اللمفاوية T والخلايا اللمفاوية B والخلايا القاتلة NK.

تساهم هذه المقالات من منظور مختلف في دراسة العلاقة بين إكسوزومات الخلايا الرافدة للجذعية والخلايا المناعية ويمكن أن تكون مفيدة في فهم ما إذا كانت إكسوزومات الخلايا الرافدة للجذعية تتعرض لهجوم الخلايا المناعية أم لا. ومع ذلك، فإن الإجابة على هذا السؤال بناءً على المعرفة والفهم العلمي الحالي، يعتقد أن إكسوزومات الخلايا الرافدة للجذعية تمتلك بشكل رئيسي خصائص تنظيمية للجهاز المناعي وأنها ليست عرضة بشكل كبير للهجوم من قبل الخلايا المناعية.