miRNA (microRNA) es un pequeño RNA no codificante que juega un papel importante en la regulación postranscripcional de los genes. El miRNA influye en varios procesos fisiológicos y enfermedades, como el cáncer, las enfermedades del corazón y las enfermedades neurodegenerativas. El miRNA existe dentro de las células, pero también se encuentra en el espacio extracelular, empaquetado dentro de vesículas extracelulares (EV) como los exosomas y las microvesículas.
El proceso por el cual el miRNA se clasifica en vesículas extracelulares es activo, y su mecanismo no se ha elucidado completamente. Sin embargo, se han propuesto varios mecanismos para explicar cómo se clasifica el miRNA en las EV.
Clasificación basada en motivos de secuencia:
Se ha demostrado en la investigación que si un miRNA tiene un motivo de secuencia específico, esto puede inducir su empaquetamiento en las EV. Por ejemplo, la presencia de ‘EXOmotifs’ o motivos ‘GGAG’ en miRNA se ha relacionado con la clasificación en exosomas.
Clasificación dependiente de miRNA-induced silencing complex (miRISC):
Es posible que el miRNA asociado con miRISC, que induce el silenciamiento de los genes, se clasifique selectivamente en las EV. Se ha encontrado una proteína llamada AGO2, que es parte de este complejo, en las EV.
El complejo de silenciamiento inducido por miRNA (miRISC) es el mecanismo dentro de la célula a través del cual el miRNA ejerce su función de control genético. Este complejo incluye proteínas como Argonaute (AGO), que se unen a miRNA y lo dirigen hacia el mRNA objetivo.
Aún hay mucho que no se comprende sobre el mecanismo por el cual el miRNA asociado con miRISC se selecciona selectivamente en las EV. Sin embargo, se ha sugerido que las EV, incluyendo los exosomas, contienen componentes de miRISC, como las proteínas AGO. Es posible que el miRNA que se une a estas proteínas sea copaquetado en las EV.
Aún se está investigando cómo ocurre exactamente este fenómeno a nivel molecular. Es posible que la proteína AGO2, un componente de miRISC, presente en las EV, juegue un papel en esto. También hay alguna evidencia que sugiere que la unión entre miRISC y miRNA puede influir en la distribución entre la célula y el entorno extracelular, pero esto necesita ser confirmado más a fondo.
Gibbings, D. J., Ciaudo, C., Erhardt, M., & Voinnet, O. (2009). Multivesicular bodies associate with components of miRNA effector complexes and modulate miRNA activity. Nature cell biology, 11(9), 1143-1149.
Por favor, tenga en cuenta que, dado que el campo de la biología de miRNA y EV está evolucionando rápidamente, es posible que las investigaciones más recientes proporcionen ideas adicionales sobre estos mecanismos más allá de mi corte de conocimientos en septiembre de 2021.
Clasificación dependiente de HnRNPs:
HnRNPs es la abreviatura en inglés de «Heterogeneous Nuclear Ribonucleoproteins», que significa «ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas».
Estas apoyan una serie de eventos de procesamiento de RNA, en particular el empalme, transporte de RNA, estabilidad del mRNA y regulación de la traducción.
Los hnRNPs suelen estar presentes en el núcleo celular, pero también pueden moverse al citoplasma. Sus funciones son reguladas principalmente por interacciones con RNA. Los hnRNPs tienen la capacidad de reconocer y unirse a motivos de RNA específicos, lo que permite que las moléculas de RNA específicas sean dirigidas a ubicaciones específicas dentro de la célula.
Con respecto a la clasificación de miRNA, se cree que los hnRNPs juegan un papel al unirse a los miRNAs y guiarlos hacia las vesículas extracelulares (EV). En particular, se ha sugerido que la proteína hnRNPA2B1 reconoce los motivos específicos de miRNA y es sumoylada (modificación postranscripcional) para clasificarlos en EV.
Sin embargo, la relación entre los hnRNPs y la clasificación de miRNA aún no se ha elucidado completamente y se necesita más investigación.
Referencia: Santangelo, L., Giurato, G., Cicchini, C., Montaldo, C., Mancone, C., Tarallo, R., … & Weisz, A. (2016). The RNA-Binding Protein SYNCRIP Is a Component of the Hepatocyte Exosomal Machinery Controlling MicroRNA Sorting. Cell reports, 17(3), 799-808.
Clasificación dependiente de HnRNPA2B1 sumoylada:
La proteína hnRNPA2B1 sumoylada también puede estar involucrada en la clasificación de miRNA. HnRNPA2B1 sumoylada reconoce los motivos específicos de miRNA y los clasifica en EV.
La sumoylación es un cambio químico en el que una proteína llamada SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier, Modificador similar a la ubiquitina pequeña) se une a la proteína, afectando varias funciones de la proteína.
Los cambios específicos incluyen lo siguiente:
- Activación o inactivación de proteínas: Cuando SUMO se une a una proteína, puede aumentar o disminuir la actividad de esa proteína. Esto se aplica a diversas proteínas, como enzimas y factores de transcripción.
- Localización de proteínas: La sumoilación puede cambiar la ubicación de una proteína dentro de la célula. Por ejemplo, una proteína a la que se une SUMO puede moverse más fácilmente al núcleo de la célula.
- Interacción entre proteínas: Cuando SUMO se une a una proteína, puede cambiar la forma en que esa proteína interactúa con otras proteínas. Esto puede suceder cuando la proteína adquiere la capacidad de unirse a un nuevo compañero, o pierde la capacidad de unirse a un compañero existente.
- Estabilidad de las proteínas: La sumoilación puede afectar la estabilidad de una proteína, alargando o acortando su vida útil.
A través de estos efectos, la sumoilación juega un papel importante en la regulación de procesos celulares como la división celular, la reparación del ADN, el control de la transcripción y la apoptosis (muerte celular programada).
Referencia: Villarroya-Beltri, C., Gutiérrez-Vázquez, C., Sánchez-Cabo, F., Pérez-Hernández, D., Vázquez, J., Martin-Cofreces, N., … & Falcón-Pérez, J. M. (2013). Sumoylated hnRNPA2B1 controls the sorting of miRNAs into exosomes through binding to specific motifs. Nature communications, 4(1), 1-10.
Ordenamiento dependiente de 4E-T:
4E-T (EIF4E transporter) es un tipo de proteína de unión a ARN que juega un papel en el control del metabolismo y la traducción del ARN después de la transcripción.
EIF4E es la abreviatura de «Eukaryotic Translation Initiation Factor 4E», una proteína que juega un papel en el inicio de la traducción de proteínas. Por otro lado, 4E-T transporta EIF4E y está involucrado en la regulación de la traducción.
En concreto, 4E-T se une a EIF4E y funciona como un chaperón*. Esto permite que EIF4E se mueva con precisión al lugar correcto y desempeñe su papel en el momento adecuado.
Además, 4E-T también juega un papel en la regulación de la traducción selectiva de ARNm. En particular, bajo estrés celular, 4E-T controla la traducción del ARNm de ciertas proteínas de respuesta al estrés.
Además, estudios recientes han demostrado que 4E-T tiene un papel en el ordenamiento de miRNA en exosomas (un tipo de vesícula extracelular). Esto permite a las células controlar qué miRNA incluir en los exosomas.
Referencia: Kouhkan, F., Hafizi, M., Mobarra, N., Mossahebi-Mohammadi, M., Mohammadi, S., Behmanesh, M., … & Sattari, M. (2015). miRNAs: a new method for erythroid differentiation of hematopoietic stem cells without the presence of growth factors. Applied biochemistry and biotechnology, 175(2), 1134-1148.
¿Qué es un chaperón*?
Un chaperón (chaperone) es un tipo de proteína que ayuda a otras proteínas a adoptar la estructura tridimensional correcta (es decir, a plegarse correctamente). Si una proteína no está correctamente plegada, su función puede verse afectada o la célula puede sufrir estrés.
Las proteínas chaperonas no sólo ayudan a que las proteínas recién sintetizadas se plieguen correctamente, sino que también ayudan a reparar las proteínas mal plegadas o a descomponer las proteínas que no pueden ser reparadas. De esta manera, las células pueden mantener la calidad de las proteínas.
Además, los chaperones también están involucrados en el transporte de proteínas. En otras palabras, pueden ayudar a transportar las proteínas a lugares específicos dentro de la célula. En este caso, los chaperones actúan como guías para asegurar que la proteína llegue al lugar correcto.
Referencia: Hartl, F. U., Bracher, A., & Hayer-Hartl, M. (2011). Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature, 475(7356), 324-332.
