¿Los exosomas de MSC son atacados por células inmunitarias?

Cuando se utilizan exosomas extracelulares (EVs) como forma de terapia, un aspecto importante a considerar es el problema del rechazo inmunológico. En los trasplantes de células, el rechazo inmunológico siempre es un problema, y se dice que en el caso de los trasplantes alogénicos (donante a receptor), las células trasplantadas son atacadas por las células inmunológicas del receptor y les resulta difícil sobrevivir en el cuerpo. La razón por la que se necesita usar inmunosupresores en los trasplantes alogénicos se explica aquí.

Los exosomas derivados de células madre (MSCs) se han sugerido como una solución a este problema de rechazo inmunológico y se ha planteado la posibilidad de realizar trasplantes alogénicos y administración de MSCs. Sin embargo, se ha mencionado que los exosomas también expresan el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), que actúa como una señal para que las células inmunológicas los reconozcan y los ataquen. ¿Cómo es posible que los exosomas eviten el ataque de las células inmunológicas?

En este artículo, se explicará el MHC, las células madre mesenquimales (MSCs) y los exosomas, y se discutirá su relación.

Definición y función del MHC

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) es una serie de genes que codifican proteínas de superficie celular necesarias para el reconocimiento de sustancias extrañas por parte del sistema inmunológico. ¿Pero por qué el MHC es tan importante?

Importancia del MHC en la respuesta inmunológica

La función del MHC es similar a la de los controles de seguridad de un aeropuerto en la respuesta inmunológica. Las proteínas del MHC presentan antígenos «pasajeros» a las células T, lo que les permite manejar rápidamente sustancias dañinas.

El MHC es una proteína especializada en la superficie celular que desempeña un papel crucial en el reconocimiento del propio cuerpo y de lo que no pertenece a él. Su principal función es capturar sustancias extrañas (por ejemplo, partes de virus o bacterias) dentro de las células y presentarlas en la superficie celular. Este proceso proporciona «información» a otros componentes del sistema inmunológico, especialmente a las células T, para que puedan iniciar el ataque.

Existen principalmente dos tipos de MHC:

El MHC de clase I se encuentra en todas las células nucleadas (es decir, la mayoría de las células del cuerpo) y se encarga principalmente de reconocer células infectadas por virus o células cancerosas. Estas células suelen producir proteínas anormales. El MHC de clase I presenta estas proteínas anormales a las células T.

Las células que reconocen las moléculas del MHC de clase I son principalmente dos:

1. Células T CD8+: Estas células reconocen los antígenos presentados por las moléculas del MHC de clase I. Las células T CD8+ atacan directamente a las células anormales, como las células infectadas por virus o las células cancerosas. Los antígenos que se unen a las moléculas del MHC de clase I son reconocidos por los receptores de células T (TCR) en las células T CD8+, lo que resulta en su activación y les confiere la capacidad de matar a las células objetivo.
2. Células asesinas naturales (NK): Las células NK también reconocen las moléculas del MHC de clase I en la superficie celular. Sin embargo, las células NK reconocen la presencia del MHC de clase I como una señal de «self» (propia) y normalmente no las atacan. Sin embargo, cuando una célula no expresa las moléculas del MHC de clase I, como en el caso de una infección viral o un estado canceroso, las células NK interpretan esto como anormal y atacan a la célula.

Por lo tanto, las células T CD8+ y las células NK reconocen las moléculas del MHC de clase I, pero su reconocimiento difiere en cómo lo hacen y en los resultados de ese reconocimiento.

Por otro lado, el MHC de clase II se encuentra principalmente en ciertas células del sistema inmunológico llamadas células presentadoras de antígeno (APCs). Estas células capturan, descomponen y presentan sustancias extrañas dentro del cuerpo mediante la unión al MHC de clase II y lo presentan en la superficie celular. Esto principalmente activa las células T auxiliares, lo que da lugar a la respuesta inmunológica.

Por lo tanto, el MHC es el «buque insignia» de las células y señala si están sanas, infectadas por un patógeno o muestran alguna otra anormalidad. Esto permite al sistema inmunológico decidir qué células atacar y cuáles ignorar, lo que lo convierte en un elemento crucial para controlar la respuesta inmunológica y proteger el cuerpo.

Comprensión y características de las MSC

A continuación, veamos en detalle las células madre mesenquimales (MSC), que son células madre multifuncionales.

Origen y funciones de las MSC

Las células madre mesenquimales (MSC) se originan a partir de células estromales de varios tejidos y tienen la capacidad de diferenciarse en varios tipos celulares, lo que las convierte en un componente importante en el campo de la medicina regenerativa. Pero, ¿qué las hace especiales? Se explica más detalladamente aquí.

Propiedades inmunomoduladoras de las MSC

Las células madre mesenquimales (MSC) no solo se conocen por su amplia capacidad de diferenciación, sino también por sus poderosas propiedades inmunomoduladoras. Las MSC pueden interactuar con varias células del sistema inmunológico y regular sus funciones, lo que controla la respuesta inmunológica. La capacidad de las MSC para modular la respuesta inmunológica es crucial en el ámbito médico, ya sea en el tratamiento de la inflamación, en la reparación tisular o en la aplicación en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y la enfermedad del injerto contra el huésped (GvHD).

A continuación se presentan algunos de los mecanismos a través de los cuales las MSC regulan la respuesta inmunológica:

1. Supresión de células T: Las MSC pueden suprimir la proliferación y la función de las células T. Esto se logra principalmente mediante la secreción de moléculas como óxido nítrico (NO), prostaglandina E2 (PGE2), factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), interleucina 10 (IL-10) y proteína humana resistente a la actividad de linfocitos (HLA-G5).
2. Supresión de células B: Se ha informado que las MSC suprimen la proliferación, diferenciación y producción de anticuerpos de las células B. Este proceso también depende de la secreción de PGE2, TGF-β e IL-10.
3. Supresión de células asesinas naturales (NK): Las MSC inhiben la citotoxicidad y proliferación de las células NK. Esto se logra principalmente mediante la supresión de los efectos de la interleucina 2 (IL-2) y la interleucina 15 (IL-15), y también mediante la secreción de PGE2, TGF-β e interleucina 6 (IL-6).
4. Supresión de células presentadoras de antígeno (APC): Las MSC inhiben la maduración y función de las células dendríticas (un tipo de APC). Esto se logra mediante la supresión de la expresión de moléculas del MHC de clase II y moléculas de coestimulación (CD80, CD86, entre otras), lo que disminuye la capacidad de presentación de antígenos a las células T.

A través de estos mecanismos, las MSC regulan la respuesta inmunológica y mantienen un equilibrio adecuado. Por lo tanto, las MSCs se han convertido en células importantes en la terapia de modulación inmunológica y en el campo de la medicina regenerativa.

¿Cómo reconoce el sistema inmunológico partículas y células completas (por ejemplo, bacterias y virus)?

El sistema inmunológico reconoce y ataca a células completas y partículas (como bacterias y virus) principalmente a través de los siguientes procesos:

1. Reconocimiento mediante receptores de reconocimiento de patrones (Pattern Recognition Receptors, PRRs): Las células del sistema inmunológico utilizan receptores específicos llamados receptores de reconocimiento de patrones para reconocer estructuras (patrones) específicas presentes en sustancias extrañas y patógenos. Estos patrones se conocen como Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs) o Patrones Moleculares Asociados a Daños (DAMPs).
2. Fagocitosis: Algunas células del sistema inmunológico, como los macrófagos y los neutrófilos, tienen la capacidad de capturar partículas completas de patógenos como bacterias. Estas células engullen los patógenos y los degradan en vesículas intracelulares llamadas lisosomas, donde finalmente son destruidos.
3. Presentación de antígenos: Las células que realizan la fagocitosis presentan fragmentos (antígenos) de los patógenos degradados unidos a moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) en su superficie celular. Los linfocitos T reconocen estos antígenos y desencadenan una respuesta inmunológica en consecuencia.
4. Papel de las células asesinas naturales (Natural Killer Cells, NK Cells): Las células NK tienen la capacidad de distinguir entre células propias y células no propias. Cuando reconocen ciertos ligandos o la falta de moléculas del MHC de clase I, las células NK atacan a las células no propias.

De esta manera, el sistema inmunológico reconoce y ataca virus, bacterias, parásitos y otros patógenos utilizando varios mecanismos. Estos mecanismos operan tanto en las etapas iniciales de la respuesta inmunológica (respuesta inmunológica innata) como en las etapas posteriores (respuesta inmunológica adquirida).

Exosomas: Pequeñas partículas con un papel importante

Los exosomas son pequeñas vesículas que desempeñan un papel crucial en la comunicación intercelular. Obtenga más información aquí.

Exosomas en la comunicación intercelular

Estas pequeñas vesículas de tamaño nanométrico transportan proteínas, lípidos y ácidos nucleicos de una célula a otra, y tienen un impacto en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Son como mensajes de texto entre células.

Expresión de MHC en los exosomas derivados de MSC

Clase 1 del MHC

Los exosomas derivados de células madre mesenquimales (MSC, por sus siglas en inglés) tienen la capacidad de transportar información de proteínas, ARN, ADN y otros contenidos de la célula de origen a otras células. Por lo tanto, es posible que los exosomas también contengan moléculas del MHC clase I expresadas por las MSC.

Sin embargo, se sabe que las MSC en sí mismas tienen propiedades inmunosupresoras y tienen una expresión relativamente baja de moléculas del MHC clase I. Por lo tanto, es posible que los niveles de MHC clase I en los exosomas derivados de MSC también estén limitados.

Además, los componentes presentes en los exosomas pueden variar considerablemente según el estado de la célula y las condiciones de cultivo. Por lo tanto, no se puede asumir que los exosomas derivados de MSC siempre contengan MHC clase I.

Clase 2 del MHC

Las MSC tienen una expresión muy baja de moléculas del MHC clase II, por lo que los exosomas derivados de MSC también podrían tener una expresión limitada de moléculas del MHC. Como resultado, los exosomas podrían ser «menos visibles» para el sistema inmunológico. Sin embargo, se sabe que la expresión de MHC en las MSC puede variar según el entorno. Específicamente, se ha informado que las MSC aumentan la expresión de moléculas del MHC clase I y clase II en condiciones inflamatorias o en presencia de ciertas citoquinas, como el interferón-gamma. El aumento de la expresión del MHC en estas circunstancias podría afectar la función de regulación inmunológica de las MSC.

¿Los exosomas derivados de MSC son rechazados por el sistema inmunológico?

Como se mencionó anteriormente, las células que reconocen el MHC clase 1 son principalmente los linfocitos T CD8+ y las células asesinas naturales (NK). Entonces, ¿estas células pueden atacar los exosomas de MSC no autólogos?

Posibilidad de activación de linfocitos T CD8+ y células NK, pero…

Los linfocitos T CD8+ y las células NK están principalmente involucrados en la respuesta inmunológica contra las propias células. Estas células tienen la capacidad de atacar células anormales, pero no tienen una capacidad intrínseca para atacar partículas pequeñas como los exosomas.

Los exosomas son vesículas muy pequeñas (con un diámetro de aproximadamente 30-150 nm) que se secretan desde las células y transportan múltiples sustancias biológicas, como proteínas, lipoproteínas, ARN y ADN. Debido a su tamaño y características estructurales, se considera que los exosomas son menos reconocibles como «células» por el sistema inmunológico.

Sin embargo, debido a la presencia de varias proteínas y antígenos en la superficie de los exosomas, existe la posibilidad de que puedan inducir una respuesta inmunológica. Especialmente cuando los exosomas contienen antígenos no propios o se secretan desde células anormales, estos antígenos pueden ser reconocidos por las células presentadoras de antígenos (APC) y, como resultado, activar las células T. Por lo tanto, es posible que los exosomas puedan inducir indirectamente la respuesta de los linfocitos T CD8+, pero no se produce un ataque directo.

De manera similar, las células NK no atacan directamente los exosomas. Las células NK principalmente reconocen y atacan células, y su actividad está regulada principalmente por la presencia o ausencia de moléculas del MHC clase I en la superficie celular. Sin embargo, todavía no se comprende completamente la participación de los exosomas en la activación de las células NK.

Baja expresión de moléculas coestimuladoras

Las moléculas coestimuladoras se refieren a una serie de moléculas que proporcionan señales secundarias necesarias para activar los linfocitos T. Estas moléculas se encuentran en las células presentadoras de antígenos (APC) y, cuando la interacción del receptor de antígeno de los linfocitos T (TCR) con el antígeno (señal primaria) no es suficiente, las moléculas coestimuladoras ayudan a la activación de los linfocitos T. Algunas moléculas coestimuladoras específicas son:

1. CD28: CD28 en la superficie de los linfocitos T interactúa con la familia de moléculas B7 en las APC (CD80 o CD86). Esta es una interacción coestimuladora típica que promueve la activación y proliferación de los linfocitos T.
2. CD40L (CD154): CD40L en la superficie de los linfocitos T interactúa con CD40 en las APC, lo que ayuda a la activación de los linfocitos T. La interacción CD40-CD40L es especialmente importante entre los linfocitos T auxiliares (CD4+) y las células B.
3. ICOS (coestimulador inducible): ICOS es una molécula en la superficie de los linfocitos T que pertenece a la familia de CD28. ICOS se une a ICOSL en las APC. La señal de ICOS es importante para la función de los linfocitos T auxiliares foliculares.

Estos son solo ejemplos y existen muchas otras moléculas coestimuladoras. Además, cada molécula tiene roles especializados en respuestas inmunológicas específicas y tipos celulares.

Sin embargo, generalmente no se espera que estas moléculas estén expresadas en MSC, incluyendo CD28, CD154 (CD40L) e ICOS. Esto se debe a que las MSC tienen un papel único en la interacción con el sistema inmunológico y tienen patrones de expresión de moléculas de superficie celular específicas como parte de ese papel.

Mecanismo de rechazo inmunológico de las moléculas del MHC

El mecanismo por el cual las moléculas del MHC (Complejo Principal de Histocompatibilidad) provocan una respuesta de rechazo inmunológico es el siguiente:

1. 1. Las moléculas del MHC de clase I y clase II tienen la función de comunicar el estado de las células en las que se encuentran al sistema inmunológico del cuerpo. Específicamente, capturan péptidos generados dentro de la célula y los presentan en su superficie para transmitir esa información a las células del sistema inmunológico, como los linfocitos T.

1. 1. Por lo general, los péptidos que se unen a las moléculas del MHC propio no son reconocidos ni atacados por el propio sistema inmunológico. Sin embargo, en el caso de un trasplante, si las moléculas del MHC del donante y del receptor no coinciden, las moléculas del MHC del donante se reconocen como «no propias» en el cuerpo del receptor.

1. 1. El sistema inmunológico del receptor considera las moléculas del MHC «no propias» del donante y comienza una respuesta inmunológica (ataque por parte de los linfocitos T) contra ellas. Este es el mecanismo fundamental del rechazo del injerto o la enfermedad de injerto contra huésped (Graft-versus-Host Disease, GvHD).

1. 1. Para prevenir esta reacción, se evalúa la compatibilidad de las moléculas del MHC entre el donante y el receptor antes del trasplante. Se cree que cuanto mayor sea la compatibilidad, menor será el riesgo de rechazo del injerto.

Por lo tanto, la compatibilidad de las moléculas del MHC es un factor importante para el éxito del trasplante. Sin embargo, en algunos casos, es posible realizar trasplantes incluso si la compatibilidad de las moléculas del MHC no es perfecta al controlar la respuesta inmunológica del cuerpo mediante el uso de inmunosupresores.

Estos conocimientos abren nuevas perspectivas en la investigación de la inmunología, la biología de los exosomas y las aplicaciones terapéuticas de las MSC.

Conclusión

Comprender la relación entre la expresión del MHC en los exosomas derivados de las MSC y la respuesta de rechazo inmunológico propio es importante para aprovechar el potencial terapéutico de las MSC y los exosomas. La compleja interacción entre estos elementos fascina a los investigadores como una serie de pas

os en un ballet complejo, y promete avances emocionantes en el futuro.

Preguntas frecuentes

1. ¿Qué es el MHC? El MHC es un conjunto de genes que codifican proteínas de superficie celular responsables del reconocimiento de sustancias extrañas por parte del sistema inmunológico.

2. ¿Cuáles son las características específicas de las MSC? Las MSC son células madre que se originan en el estroma de diversos tejidos y tienen la capacidad de diferenciarse en varios tipos celulares. También poseen propiedades de regulación inmunológica.

3. ¿Cómo participan los exosomas en la comunicación intercelular? Los exosomas transportan proteínas, lípidos y ácidos nucleicos desde una célula a otra, desempeñando un papel importante en la transmisión de información entre células.

4. ¿Qué impacto tiene la expresión del MHC en los exosomas derivados de las MSC en la respuesta de rechazo inmunológico? La expresión del MHC en los exosomas derivados de las MSC puede influir en la interacción con las células del sistema inmunológico y potencialmente desencadenar una respuesta de rechazo inmunológico.

5. ¿Qué impacto podrían tener estas interacciones en la investigación y el tratamiento futuros? La comprensión de estas interacciones puede abrir nuevas perspectivas en la investigación de la inmunología, la biología de los exosomas y las aplicaciones terapéuticas de las MSC.

Referencias

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      • • Este artículo se centra en la terapia extracelular con exosomas derivados de las MSC. También menciona el efecto inmunomodulador de los exosomas y cómo pueden influir en la respuesta inmunológica.

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      • • Este artículo detalla los efectos inmunorreguladores de los exosomas derivados de las MSC en los linfocitos T.

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      • • Este artículo investiga en detalle cómo los exosomas derivados de las MSC afectan las funciones de los linfocitos T, B y NK.

        Estos artículos abordan la relación entre los exosomas derivados de las MSC y las células del sistema inmunológico desde diferentes perspectivas y serán útiles para comprender si los exosomas derivados de las MSC son atacados por células del sistema inmunológico. Sin embargo, según el conocimiento y la comprensión científica actuales, se cree que los exosomas derivados de las MSC tienen principalmente efectos de regulación inmunológica y son menos propensos a ser atacados por células del sistema inmunológico.