MitoEVs: A new player in multiple disease pathology and treatment
Xiyue Zhou, Shuyun Liu, Yanrong Lu, Meihua Wan, Jingqiu Cheng, Jingping Liu
First published: 31 March 2023
まずは
言葉の説明
MitoEVs
MitoEVsは、ミトコンドリア成分を含む細胞外小胞（extracellular vesicles、EVs）で、細胞間のコミュニケーションを促進し、受容細胞の代謝と表現型に影響を与えることができます。病的状態下でのMitoEVsの産生変化は、疾患のバイオマーカーや治療標的としての潜在的な可能性を示唆しています。
細胞外小胞
細胞外小胞（extracellular vesicles, EVs）は、細胞由来のリポソーム状の構造物で、細胞間のコミュニケーションを促進し、生物活性カーゴ（核酸、タンパク質、脂質など）を運搬して、受容細胞の機能や表現型に影響を与えます。EVsは、疾患診断、治療標的、薬物運搬といった医学的応用において潜在的な価値があります。エクソソームはEVの一部です。
ミトコンドリア
ミトコンドリアは細胞内の特定の機能を担当する構造体で、エネルギー生産や代謝プロセス、細胞死の調節など、細胞の機能に重要な役割を果たします。ミトコンドリアは、ATP生成の主要な場所であり、酸素を使って有機分子を分解し、エネルギーを供給する過程である好気性細胞呼吸を行います。ミトコンドリアはまた、独自のミトコンドリアDNAを持ち、細胞内の他の構造物とは異なる進化的起源を持っています。ミトコンドリアの機能障害は、多くの疾患、老化、代謝異常に関連しています。
簡単にこの論文を説明すると。
この論文はReview 論文です。最新の知見をわかりやすくまとめた論文になります。この論文を簡単に要約すると、さまざまな条件で、様々な細胞に機能的な影響を与えるミトコンドリア細胞外小胞（EV）の役割について説明します。また、臨床応用を見据える中で、バイオマーカーまたは治療法としてのMitoEVの可能性にも触れています。
ミトコンドリアEVとは
- ミトコンドリア成分は、培養細胞や人体液由来のほぼすべての種類の細胞外小胞（EV）に存在します。
- これらの成分には、mtDNAフラグメント、全長mtDNA、ミトコンドリアタンパク質、さらには正常なのミトコンドリアが含まれます。
- EVを介したミトコンドリア移入は、細胞間コミュニケーションの重要なメッセンジャーとなる可能性があり、疾患の状態によって影響を受ける可能性があります。
- MitoEVの放出と特性は、細胞/組織の起源の種類、ドナー細胞/組織の状態、分離方法など、複数の要因の影響を受ける可能性があります。
どうやってMitoEVはつくられ、放出さるか？
- MitoEVはEVやエクソソームから分別するのは難しい。
- MitoEVは、生成されたのちに、他のエクソソームと融合して、細胞外に放出されている可能性もあります。
- EVを介したミトコンドリアの内容物の放出は、ドナー細胞の恒常性を維持する手段となる可能性があります。
- 脳組織から新たに発見されたミトコンドリア内容物濃縮EVのサブタイプであるマイトベシクル（Mitovesicles)は、標準的なEVとはまったく異なる特性を持っています。
- EVを介したミトコンドリア成分送達のプロセスを調節することで、治療目的で所望のミトコンドリア成分を選択的にEVに分類することができる。
MitoEVの同定
- EVの分離には、超遠心分離、勾配遠心分離、PEGベースの沈殿、サイズ排除クロマトグラフィーなど、さまざまな方法を使用できますが、決定的な特徴がないため、MitoEVの特定の分離方法は限られています。
- 形態、サイズ、表面マーカーなどの一般的なEV特性評価の方法は、NTA、EM、FC、およびイムノブロッティングを使用して検出できますが、MitoEVのサイズとミトコンドリアの内容は非常に不均一です。
- EVによってドナー細胞から送達されるミトコンドリア成分は、レシピエント細胞のミトコンドリアネットワークに組み込まれ、代謝調節や免疫調節などの生物学的機能を発揮する可能性があります。
- 異なる種類の生体試料や大型のMitoEVからMitoEVを分離するための理想的な方法を評価するには、さらなる研究が必要です。
MitoEVの生物学的な効果は？
代謝調整
ミトコンドリアは細胞のエネルギーと代謝に重要な役割を果たしており、異常は深刻な結果をもたらす可能性があります。EVを介したミトコンドリア送達は、活性化された血小板が呼吸機能のあるミトコンドリアを間葉系幹細胞に移植する研究や、MSCからのEVが尿細管細胞のmtDNAコピー数と生体エネルギー欠損を回復させる研究で見られるように、レシピエント細胞のミトコンドリア機能を回復させることが示されています。これらの知見は、機能性ミトコンドリアをEVにパッケージ化してレシピエント細胞に移すことで、細胞機能を改善できることを示唆しています。
免疫調整機能
- 免疫応答は病気から身を守る上で重要ですが、EVから放出される損傷したミトコンドリア成分は、炎症を誘発し、T細胞の機能を抑制する可能性があります。
- ただし、EVを介したミトコンドリア導入は、免疫細胞の機能を高め、組織の恒常性を維持することもできます。
- ミトコンドリアの損傷とMitoEVは、がん、肝疾患、感染症、心血管疾患など、さまざまな病気の病因において重要な役割を果たします。
MitoEVの疾患への影響
がん
- さまざまな条件でがん細胞の機能に影響を与えるミトコンドリア成分の送達における細胞外小胞（EV）の役割があります。
- グルタミン欠乏状態でのレシピエント乳がん細胞の浸潤を促進するために、乳がん細胞からmtDNAを豊富に含むEVを転移させることが報告されています。これは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）とα5β1インテグリンの発現を増加させることによって達成されます。
- 細胞分化中の急性骨髄性白血病（AML）細胞によるMitoEVの放出も報告されています。これを阻害すると骨髄性分化が妨げられます。さらに、LON過剰発現のマウス黒色腫細胞は、mtDNAに富むEVを放出してマクロファージでのサイトカイン産生を誘導し、それによって腫瘍微小環境における細胞傷害性T細胞免疫応答を抑制します。
- EVを介したミトコンドリア送達のがん薬剤耐性における役割も報告されてります。インスリン療法に拮抗した転移性乳がん患者では、mTDNAが豊富なEVが循環していることがわかりました。これは、酸化性リン酸化依存性乳がん細胞に内分泌療法耐性を誘導する発がん促進シグナルとして作用する可能性があります。化学療法耐性のトリプルネガティブ乳がん細胞から放出されるEVは、感受性の高いトリプルネガティブ乳がん細胞に機能性ミトコンドリアを送達し、化学療法抵抗性と腫瘍形成を増加させる可能性があります。同様に、腫瘍活性化間質細胞からのEVはミトコンドリアを悪性グリオーマ細胞に送達し、その結果、がんの放射線療法や化学療法に対する耐性が生じました
要約すると、EVを介したミトコンドリア送達ががんの薬剤耐性に寄与し、腫瘍の浸潤と成長を促進する可能性があります。
肝疾患
EVを介したミトコンドリア送達は、mtDNAに富む微粒子の放出とmtRNAレベルの上昇を通じて小胞体のストレスと炎症を誘発し、さらに炎症誘発性因子の放出を誘発することにより、アルコール性肝疾患の一因となります。
心血管疾患
肥満は心血管疾患と強く関連しており、熱ストレス下にある脂肪細胞は、損傷したミトコンドリア成分を運ぶEVを放出し、心筋組織にROSバーストやミトコンドリア機能障害を誘発しますが、パルミチン酸を前処理した脂肪細胞からのEVは、心臓細胞を急性酸化ストレスから保護することができます
呼吸器疾患
EVを介したミトコンドリア導入は呼吸器疾患の炎症を調節する可能性があり、喘息患者はHLA-DR+ EVのレベルが高く、COPD患者は体内を循環しているmtDNAのレベルが高い。これらのEVは、たばこへの曝露やCOPDの病因を感知する分子となる可能性があります
臨床応用にむけて
ミトコンドリア損傷により放出されるMitoEVは、疾患のバイオマーカーとして機能し、さらに、標的細胞の代謝状態に影響を与えるため、複数の疾患の治療薬となる可能性があります
バイオマーカ
ドナー細胞から放出されるMitoEVは、さまざまな病理学的状態を反映することにより、疾患の診断またはモニタリングのための潜在的なバイオマーカーとして役立ちます。
がん
- がんの早期診断は困難ですが、細胞外小胞（EV）はバイオマーカーとしての可能性を秘めています。
- ミトコンドリアEV（MitoEV）には親細胞の状態を反映した情報が含まれているため、がんの進行と治療反応の監視に役立つ可能性がある
加齢性疾患
- 加齢関連疾患は酸化ストレスやミトコンドリア損傷に関連しており、診断には非侵襲的なバイオマーカーが必要です。
- ATP5AやNDUFS3などの循環ミトコンドリアマーカーは、高齢者の神経障害や虚弱の予測因子として役立つ可能性があります
治療戦略
心血管疾患
MitoEVは、おそらくPGC-1αの発現により、損傷した心筋細胞のミトコンドリア機能と細胞生存率を高め、心筋梗塞後の心機能を改善できるため、心血管疾患の治療における革新的な無細胞治療戦略となる可能性があります
神経疾患
- 神経疾患は脳とニューロンに影響を及ぼし、ミトコンドリア損傷はその発症の重要な要因です。
- 神経幹細胞や他の種類の細胞由来のミトコンドリアに富む細胞外小胞（EV）は、ミトコンドリアの機能を回復させ、炎症を軽減することにより、神経疾患の治療薬として有望です
感想
非常に魅力的なMitoEV。しかし、本論文で述べられているように、一般的なEV（エクソソーム）からミトコンドリア由来のものだけを分離するには、なかなか技術的に難しいです。現時点での話ですが。分離していく過程で多くのEVが失われていくため、多くのEVを失う可能性が高いです。よって、診断目的、バイオマーカー目的では、ノイズをへらす、データの再現性を高めるために、ミトコンドリア由来のEVのみを抽出して、検査を行うことは合理的かと思います。しかし、治療目的で使用するには、その費用対効果を考える必要があるかと思います。革新的な技術革命で、純化した大量のエクソソームを抽出できるようにしていきたいですね。
